Il n'existe pas, à ce jour, de traitement spécifique contre la mononucléose infectieuse. La maladie évoluant spontanément vers la guérison dans la totalité des cas, les recherches de traitement sont pratiquement inexistantes. La prise en charge médicale va ainsi consister essentiellement à surveiller l'évolution du patient et prévenir ou traiter d'éventuelles complications.
Chez l'enfant et l'adolescent, la prise d'aspirine au cours d'une maladie virale peut entrainer une réaction gravissime, potentiellement mortelle, appelée syndrome de Reye. Le syndrome de Reye entraîne un décollement de la peau sur l'ensemble du corps. Si cette réaction est très rare, elle justifie d'éviter toute prise d'aspirine chez les patients âgés de moins de 20 ans atteints de mononucléose ou de n'importe quelle autre maladie virale.
La pénicilline et les antibiotiques dérivés de la pénicilline peuvent entraîner l'apparition d'importante éruptions cutanées et doivent idéalement être évités avant guérison complète. Antibiotiques à risque: